Nyheter

Förbered dig på att bli läkare, bygg upp dina kunskaper, led en vårdorganisation och avancera din karriär med NEJM Groups information och tjänster.
Det har spekulerats i att i höga överföringsmiljöer kan malariakontroll i tidig barndom (<5 år) fördröja förvärvet av funktionell immunitet och förskjuta barnadödligheten från yngre till äldre.
Vi använde data från en 22-årig prospektiv kohortstudie på landsbygden i södra Tanzania för att uppskatta sambandet mellan tidig användning av behandlade nät och överlevnad till vuxen ålder. Alla barn födda i studieområdet mellan 1 januari 1998 och 30 augusti 2000 inbjöds att delta i den longitudinella studien från 1998 till 2003. Vuxnas överlevnadsresultat validerades 2019 genom gemenskapsuppsökande och mobiltelefonsamtal. Vi använde Cox proportional hazards-modeller för att uppskatta sambandet mellan tidig barndomsanvändning av behandlade nät och överlevnad i vuxen ålder, justerat för potentiella konfounders.
Totalt 6706 barn registrerades. Under 2019 verifierade vi information om vital status för 5983 deltagare (89%). Enligt rapporter från tidiga uppsökande besök i samhället sov ungefär en fjärdedel av barnen aldrig under ett behandlat nät, hälften sov under ett behandlat nät. nät någon gång, och den återstående fjärdedelen sov alltid under ett behandlat nät.Sov under behandladmyggnät.Den rapporterade riskkvoten för dödsfall var 0,57 (95 % konfidensintervall [KI], 0,45 till 0,72). mindre än hälften av besöken. Motsvarande riskkvot mellan 5 år och vuxen ålder var 0,93 (95 % KI, 0,58 till 1,49).
I denna långtidsstudie av tidig malariakontroll i högtransmissionsmiljöer kvarstod överlevnadsfördelarna med tidig användning av behandlade nät in i vuxen ålder.(Finansierat av Eckenstein-Geigy Professorship och andra.)
Malaria är fortfarande den vanligaste orsaken till sjukdomar och dödsfall globalt.1 Av de 409 000 dödsfallen i malaria under 2019 inträffade mer än 90 % i Afrika söder om Sahara, och två tredjedelar av dödsfallen inträffade hos barn under fem år.1 Insekticid- behandlade nät har varit ryggraden i malariakontroll sedan 2000 års Abuja-deklaration 2. En serie klusterrandomiserade försök som genomfördes på 1990-talet visade att behandlade nät hade en betydande överlevnadsfördel för barn under 5 år.3 Främst på grund av stora skalfördelning, 2019.1 46 % av malariariskpopulationerna i Afrika söder om Sahara sover i behandlade myggnät
Eftersom det på 1990-talet framkom bevis för överlevnadsvinsten av behandlade nät för små barn, antas det att de långsiktiga effekterna av behandlade nät på överlevnaden i miljöer med hög överföring kommer att vara lägre än de kortsiktiga effekterna, och kan till och med vara negativ, på grund av nettovinsten av att förvärva funktionell immunitet.relaterade förseningar.4-9 Men publicerade bevis i denna fråga är begränsade till tre studier från Burkina Faso, Ghana,11 med uppföljning på högst 7,5 år och Kenya.12 Ingen av dessa publikationer visade bevis på en förändring hos barn dödlighet från ung till hög ålder som ett resultat av tidig barndoms malariakontroll. Här rapporterar vi data från en 22-årig prospektiv kohortstudie på landsbygden i södra Tanzania för att uppskatta sambandet mellan tidig barndoms användning av behandlade myggnät och överlevnad i vuxen ålder.
I denna prospektiva kohortstudie följde vi barn från tidig spädbarnsålder till vuxen ålder. Studien godkändes av relevanta etiska granskningsnämnder i Tanzania, Schweiz och Storbritannien. Föräldrar eller vårdnadshavare till små barn gav muntligt samtycke till data som samlades in mellan 1998 och 2003 .Under 2019 fick vi skriftligt samtycke från deltagare som intervjuades personligen och muntligt samtycke från deltagare som intervjuades per telefon. De första och sista författarna intygar att uppgifterna är fullständiga och korrekta.
Denna studie genomfördes på Ifakara Rural Health and Demographic Surveillance Site (HDSS) i Kilombero- och Ulanga-regionerna i Tanzania.13 Studieområdet bestod till en början av 18 byar, som senare delades upp i 25 (Fig. S1 i den kompletterande bilagan, tillgänglig med den fullständiga texten av denna artikel på NEJM.org). Alla barn födda av HDSS-invånare mellan 1 januari 1998 och 30 augusti 2000 deltog i den longitudinella kohortstudien under hembesök var fjärde månad mellan maj 1998 och april 2003. Från 1998 till 2003 fick deltagarna HDSS-besök var fjärde månad (Fig. S2). Från 2004 till 2015 registrerades överlevnadsstatusen för deltagare som man vet bor i området vid rutinmässiga HDSS-besök. Under 2019 genomförde vi uppföljningsundersökningar genom gemenskapsuppsökande och mobiltelefoner, verifiering av överlevnadsstatus för alla deltagare, oberoende av bostadsort och HDSS-register. Undersökningen bygger på familjeinformation som lämnades vid registreringen. Vi skapade en söklista för varje HDSS-by, som visar för- och efternamn av alla tidigare familjemedlemmar till varje deltagare, tillsammans med födelsedatum och samhällsledare som ansvarar för familjen vid tidpunkten för registreringen. Vid möten med lokala samhällsledare granskades listan och andra samhällsmedlemmar identifierades för att hjälpa till att spåra.
Med stöd av den schweiziska byrån för utveckling och samarbete och regeringen i Förenade republiken Tanzania inrättades ett program för att bedriva forskning om behandlade myggnät i studieområdet 1995.14 1997 genomfördes ett socialt marknadsföringsprogram som syftade till att distribuera, främja och återvinning av en del av kostnaden för nät, introducerade nettobehandling.15 En kapslad fall-kontrollstudie visade att behandlade nät var associerade med en 27 % ökning av överlevnaden hos barn i åldern 1 månad till 4 år (95 % konfidensintervall [CI], 3 till 45).15
Det primära resultatet var överlevnad verifierad under hembesök. För deltagare som har dött, erhölls ålder och dödsår från föräldrar eller andra familjemedlemmar. Den huvudsakliga exponeringsvariabeln var användningen av myggnät mellan födseln och 5 års ålder (“netto). användning under tidiga år”). Vi analyserade nätverkstillgängligheten på individuell användning och gemenskapsnivå. För personligt bruk av myggnät, under varje hembesök mellan 1998 och 2003, tillfrågades barnets mamma eller vårdgivare om barnets mamma eller vårdgivare hade sovit under nätet föregående natt, och i så fall om och när nätet var insekticid- Hantering eller tvättning. Vi sammanfattade varje barns tidiga exponering för behandlade nät som andelen besök där barn rapporterades sova under behandlade nät .För ägande av reningsnät på bynivå kombinerade vi alla hushållsregister som samlats in från 1998 till 2003 för att beräkna andelen hushåll i varje by som ägde minst ett reningsnät per år.
Data om malariaparasitemi samlades in år 2000 som en del av ett omfattande övervakningsprogram för kombinationsbehandling mot malaria. Den 16 maj, i ett representativt urval av HDSS-familjer, mättes parasitemi med tjockfilmsmikroskopi hos alla familjemedlemmar 6 månader eller äldre till och med juli 2000 , 2001, 2002, 2004, 2005 År och 2006.16
För att maximera datakvaliteten och fullständigheten i uppföljningen under 2019, rekryterade och utbildade vi ett team av erfarna intervjuare som redan hade omfattande lokalkännedom. För vissa familjer fanns inte information om vårdgivares utbildning, familjens inkomst och tid till vårdcentralen tillgänglig. Multipel imputering med kedjeekvationer användes för att ta hänsyn till saknade kovariatdata i vårt primära resultat. Alla variabler som anges i tabell 1 användes som prediktorer för dessa imputationer. En ytterligare fullständig fallstudie utfördes för att säkerställa att resultaten inte var känsliga för imputeringen metod som valts.
Initial beskrivande statistik inkluderade genomsnittliga uppföljningsbesök och dödlighet efter kön, födelseår, vårdgivareutbildning och hushållsinkomstkategori. Dödligheten beräknas som dödsfall per 1 000 årsverken.
Vi tillhandahåller data om hur nättäckningen har förändrats över tiden. För att illustrera sambandet mellan hushållens ägande av behandlade sängnät på bynivå och lokal malariaöverföring skapade vi ett spridningsdiagram över täckning av behandlade sängnät på bynivå och prevalensen av parasitsjukdomar på bynivå år 2000.
För att uppskatta sambandet mellan nettoanvändning och långsiktig överlevnad uppskattade vi först ojusterade standard Kaplan-Meier överlevnadskurvor som jämförde barn som rapporterade sova under det behandlade nätet under minst 50 % av tidiga besök med dessa överlevnadsresultat. Barn uppges ha sovit under behandlade myggnät i mindre än 50 % av de tidiga besöken. 50 % cutoff valdes för att matcha den enkla definitionen av "för det mesta". För att säkerställa att resultaten inte påverkades av denna godtyckliga trunkering, uppskattade vi också ojusterad standard Kaplan-Meier Överlevnadskurvor som jämför barn som alltid rapporterade att de sov under det behandlade nätet med de som aldrig rapporterade att de sov under det behandlade nätet. Överlevnadsresultat för barn under nätet.Vi uppskattade ojusterade Kaplan-Meier-kurvor för dessa kontraster efter hela perioden (0 till 20 år) och tidig barndom (5 till 20 år). Alla överlevnadsanalyser var begränsade till tiden mellan den första undersökningsintervjun och den sista undersökningsintervjun, vilket resulterade i vänster trunkering och högercensur.
Vi använde Cox proportional hazards-modeller för att uppskatta tre huvudsakliga kontraster av intresse, beroende på observerbara confounders-för det första, sambandet mellan överlevnad och andelen besök där barn enligt uppgift sov under behandlade nät;för det andra, skillnader i överlevnad mellan barn som använde behandlade nät vid mer än hälften av sina besök och de som använde behandlade nät vid mindre än hälften av sina besök;tredje, skillnader i överlevnad mellan barn rapporterade alltid sova vid sina tidiga besök Under behandlade myggnät rapporterade barnen aldrig sova under behandlade nät under dessa besök. För den första associationen analyseras besöksprocenten som en linjär term. En martingalrestanalys utfördes för att bekräfta att detta linearitetsantagande var adekvat. Schoenfelds restanalys17 användes för att testa antagandet om proportionella faror. För att ta hänsyn till förvirring justerades alla multivariata uppskattningar för de tre första jämförelserna för hushållets inkomstkategori, tid till närmaste vårdcentral, vårdgivarens utbildningskategori, barnets kön och barnets ålder.född.Alla multivariata modeller inkluderade också 25 byspecifika intercepts, vilket gjorde det möjligt för oss att utesluta systematiska skillnader i oobserverade faktorer på bynivå som potentiella störande faktorer.För att säkerställa robustheten i de presenterade resultaten med respekt till den valda empiriska modellen uppskattade vi också två binära kontraster med hjälp av kärnor, skjutmått och exakt matchande algoritmer.
Med tanke på att tidig användning av behandlade nät kunde förklaras av oobserverade egenskaper hos hushållet eller vårdgivaren såsom hälsokunskap eller en individs förmåga att få tillgång till medicinska tjänster, uppskattade vi också en modell på bynivå som en fjärde kontrast. För denna jämförelse använde vi by- genomsnittligt hushållsägande av behandlade nät (input som en linjär term) under de första 3 åren då barn observerades som vår primära exponeringsvariabel. Exponering på bynivå har fördelen av att vara mindre beroende av individuella eller hushållsnivåkovariater och bör påverkas därför mindre av förvirring. Konceptuellt bör ökad täckning på bynivå ha en större skyddande effekt än att öka individuell täckning på grund av större effekter på myggpopulationer och malariaöverföring.18
För att ta hänsyn till nettobehandling på bynivå såväl som korrelationer på bynivå mer generellt, beräknades standardfel med hjälp av Hubers klusterrobusta variansskattare. Resultaten rapporteras som punktuppskattningar med 95 % konfidensintervall. Bredden på konfidensintervallen är inte justerad för multiplicitet, så intervallen bör inte användas för att sluta sig till etablerade associationer. Vår primära analys var inte förspecificerad;därför rapporterades inga P-värden. Statistisk analys utfördes med programvaran Stata SE (StataCorp) version 16.0.19
Från maj 1998 till april 2003 inkluderades totalt 6706 deltagare födda mellan 1 januari 1998 och 30 augusti 2000 i kohorten (Figur 1). Maj 1998 och april 2003 dog 424 deltagare. Under 2019 verifierade vi den vitala statusen för 5 983 deltagare (89 % av inskrivningarna). Totalt 180 deltagare dog mellan maj 2003 och december 2019, vilket resulterade i en total dödlighet på 6,3 dödsfall per 1000 personår.
Som framgår av tabell 1 var urvalet könsbalanserat;i genomsnitt skrevs barn in precis innan de fyllde ett år och följdes sedan i 16 år. De flesta vårdgivare har genomgått grundskoleutbildning och de flesta hushåll har tillgång till kran- eller brunnsvatten. Tabell S1 ger mer information om studieurvalets representativitet. Det observerade antalet dödsfall per 1 000 årsverken var lägst bland barn med högutbildade vårdgivare (4,4 per 1 000 årsverken) och högst bland barn som var mer än 3 timmar borta från en sjukvårdsinrättning (9,2 per 1 000 årsverken) och bland hushåll som saknar information om utbildning (8,4 per 1 000 årsverken) eller inkomst (19,5 per 1 000 årsverken).
Tabell 2 sammanfattar de viktigaste exponeringsvariablerna. Ungefär en fjärdedel av studiedeltagarna har enligt uppgift aldrig sovit under ett behandlat nät, en annan fjärdedel rapporterade att de sov under ett behandlat nät vid varje tidigt besök, och den återstående hälften sov under några men inte alla. myggnät vid besökstillfället.Andelen barn som alltid sov under behandlade myggnät ökade från 21 % av barn födda 1998 till 31 % av barn födda 2000.
Tabell S2 ger mer information om övergripande trender i nätverksanvändning från 1998 till 2003. Även om det rapporterades att 34 % av barnen sov under behandlade myggnät natten innan 1998, hade siffran 2003 ökat till 77 %. Figur S3 visar nettoanvändningsfrekvens behandlad tidigt i livet. Figur S4 visar den stora variationen i ägande, med mindre än 25 % av hushållen som hade behandlat nät i byn Iragua 1998, medan i byarna Igota, Kivukoni och Lupiro hade mer än 50 % av hushållen behandlade nät samma år.
Ojusterade Kaplan-Meier överlevnadskurvor visas. Panel A och C jämför de (ojusterade) överlevnadsbanorna för barn som rapporterade använda behandlade nät för minst hälften av antalet besök hos dem som använde mindre ofta. Panel B och D jämför barn som aldrig rapporterade sova under behandlade nät (23 % av urvalet) med de som alltid rapporterade sova under behandlade nät (25 % av urvalet).justerad) spår. Insatsen visar samma data på en förstorad y-axel.
Figur 2 Jämförelse av deltagarnas överlevnadsbanor till vuxen ålder baserat på tidig användning av behandlade nät, inklusive överlevnadsuppskattningar för hela perioden (figur 2A och 2B) och överlevnadskurvor beroende på överlevnad till 5 års ålder (figur 2C och 2D).A totalt 604 dödsfall registrerades under studieperioden;485 (80 %) inträffade under de första 5 levnadsåren. Dödlighetsrisken toppade under det första levnadsåret, minskade snabbt fram till 5 års ålder, förblev sedan relativt låg, men ökade något vid cirka 15 års ålder (Fig. S6).Nittio- en procent av deltagarna som konsekvent använde behandlade nät överlevde till vuxen ålder;detta var också fallet för endast 80 % av barnen som inte använde behandlade nät tidigt (tabell 2 och figur 2B). Parasitprevalensen år 2000 var starkt negativt korrelerad med behandlade sängnät som ägdes av hushåll med barn under 5 år (korrelationskoefficient). , ~0,63) och barn 5 år eller äldre (korrelationskoefficient, ~0,51) (Fig. S5).).
Varje ökning med 10 procentenheter i tidig användning av behandlade nät var associerad med en 10 % lägre risk för dödsfall (hazard ratio, 0,90; 95 % CI, 0,86 till 0,93), förutsatt att hela uppsättningen av vårdgivare och hushållskovariater var likaså som byn fixerade effekter (tabell 3). Barn som använde behandlade nät vid tidigare besök hade en 43 % lägre risk att dö jämfört med barn som använde behandlade nät vid mindre än hälften av sina besök (hazard ratio, 0,57; 95 % CI, 0,45 till 0,72). Likaså hade barn som alltid sov under behandlade nät en 46 % lägre risk att dö än barn som aldrig sov under nät (hazard ratio, 0,54; 95 % KI, 0,39 till 0,74).På bynivå, en En ökning på 10 procentenheter i nettoägandet av behandlad säng var associerad med en 9 % lägre risk för dödsfall (hazard ratio, 0,91; 95 % KI, 0,82 till 1,01).
Användningen av behandlade nät under minst hälften av de tidiga besöken rapporterades vara associerad med en riskkvot på 0,93 (95 % KI, 0,58 till 1,49) för dödsfall från 5 års ålder till vuxen ålder (tabell 3). perioden 1998 till 2003, då vi justerade för ålder, vårdgivareutbildning, hushållsinkomst och förmögenhet, födelseår och födelseby (tabell S3).
Tabell S4 visar surrogatbenägenhetspoäng och exakt matchningsuppskattningar för våra två binära exponeringsvariabler, och resultaten är nästan identiska med de i Tabell 3. Tabell S5 visar skillnader i överlevnad stratifierad efter antal tidiga besök. Trots relativt få observationer under minst fyra tidiga besök verkar den uppskattade skyddseffekten vara större hos barn med fler besök än hos barn med färre besök. Tabell S6 visar resultaten av den fullständiga fallanalysen;dessa resultat är nästan identiska med de i vår huvudanalys, med något högre precision för uppskattningarna på bynivå.
Även om det finns starka bevis för att behandlade nät kan förbättra överlevnaden hos barn under 5 år, är studier av långtidseffekter fortfarande få, särskilt i områden med höga överföringshastigheter.20 Våra resultat tyder på att barn har betydande långsiktiga fördelar av att använda behandlade nät.Dessa resultat är robusta över breda empiriska normer och tyder på att oron för ökad dödlighet i senare barndom eller tonåren, som teoretiskt kan bero på försenad funktionell immunutveckling, är ogrundade. Även om vår studie inte direkt mätte immunfunktionen, kan den hävdas att överlevnad till vuxen ålder i malaria-endemiska områden i sig är en återspegling av funktionell immunitet.
Styrkor med vår studie inkluderar urvalsstorleken, som inkluderade mer än 6500 barn;uppföljningstiden, som var i genomsnitt 16 år;den oväntat låga graden av förlust för uppföljning (11 %);och konsekvensen i resultaten över analyserna. Den höga uppföljningsfrekvensen kan bero på en ovanlig kombination av faktorer, såsom den utbredda användningen av mobiltelefoner, sammanhållningen i landsbygdssamhället i studieområdet och den djupa och positiva sociala band utvecklade mellan forskare och lokalbefolkningen.Community via HDSS.
Det finns vissa begränsningar i vår studie, inklusive bristen på individuell uppföljning från 2003 till 2019;ingen information om barn som dog före det första studiebesöket, vilket innebär att kohortöverlevnaden inte är helt representativ för alla födslar under samma period;och observationsanalys. Även om vår modell innehåller ett stort antal kovariater, kan kvarvarande konfundering inte uteslutas. Med tanke på dessa begränsningar föreslår vi att ytterligare forskning behövs om effekten av långvarig fortsatt användning av sängnät och betydelsen av folkhälsan av obehandlade sängnät, särskilt med tanke på nuvarande farhågor om resistens mot insektsmedel.
Denna långsiktiga överlevnadsstudie relaterad till tidig barndoms malariakontroll visar att med måttlig gemenskapstäckning är överlevnadsfördelarna med insekticidbehandlade sängnät betydande och kvarstår i vuxen ålder.
Datainsamling under 2019 års uppföljning av prof. Eckenstein-Geigy och stöd från 1997 till 2003 av den schweiziska byrån för utveckling och samarbete och Schweiziska National Science Foundation.
Avslöjandeformuläret som tillhandahålls av författarna är tillgängligt med den fullständiga texten av denna artikel på NEJM.org.
Datadelningsförklaringen från författarna finns tillgänglig med den fullständiga texten i denna artikel på NEJM.org.
Från Swiss Tropical and Public Health Institute och University of Basel, Basel, Schweiz (GF, CL);Ifakara Health Institute, Dar es Salaam, Tanzania (SM, SA, RK, HM, FO);Columbia University, New York Mailman School of Public Health (SPK);och London School of Hygiene and Tropical Medicine (JS).
Dr. Fink kan kontaktas på [email protected] eller på Swiss Institute for Tropical and Public Health (Kreuzstrasse 2, 4123 Allschwil, Schweiz).
1. World Malaria Report 2020: 20 Years of Global Progress and Challenges. Genève: Världshälsoorganisationen, 2020.
2. Världshälsoorganisationen. Abuja-deklarationen och handlingsplanen: utdrag ur toppmötet om återställning av malaria i Afrika, 25 april 2000 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/67816).
3. Pryce J, Richardson M, Lengeler C. Insekticid-behandlade myggnät för malariaprevention.Cochrane Database System Rev 2018;11:CD000363-CD000363.
4. Snow RW, Omumbo JA, Lowe B, et al. Samband mellan förekomsten av svår malaria hos barn och nivån av Plasmodium falciparum-överföring i Afrika. Lancet 1997;349:1650-1654.
5. Experiment av Molineaux L. Nature: Vilka är konsekvenserna för förebyggande av malaria? Lancet 1997;349:1636-1637.
6. D’Alessandro U. Malarias svårighetsgrad och nivå av Plasmodium falciparum-överföring. Lancet 1997;350:362-362.
8. Snow RW, Marsh K. Clinical Malaria Epidemiology in African Children. Bull Pasteur Institut 1998;96:15-23.
9. Smith TA, Leuenberger R, Lengeler C. Barndödlighet och malariaöverföringsintensitet i Afrika. Trend Parasite 2001;17:145-149.
10. Diallo DA, Cousens SN, Cuzin-Ouattara N, Nebié I, Ilboudo-Sanogo E, Esposito F. Insekticid-behandlade gardiner skyddar barnadödligheten i västafrikanska befolkningar i upp till 6 år.Bull World Health Organ 2004;82:85 -91.
11. Binka FN, Hodgson A, Adjuik M, Smith T. Mortalitet i en sju och ett halvt år lång uppföljningsstudie av insekticidbehandlade myggnät i Ghana.Trans R Soc Trop Med Hyg 2002;96:597 -599.
12. Eisele TP, Lindblade KA, Wannemuehler KA, et al. Effekter av fortsatt användning av insekticidbehandlade sängnät på dödlighet av alla orsaker hos barn i områden i västra Kenya där malaria är mycket perenn.Am J Trop Med Hyg 2005;73 :149-156.
13. Geubbels E, Amri S, Levira F, Schellenberg J, Masanja H, Nathan R. Introduction to the Health and Population Surveillance System: Ifakara Rural and Urban Health and Population Surveillance System (Ifakara HDSS).Int J Epidemiol 2015;44: 848-861.
14. Schellenberg JR, Abdulla S, Minja H, et al. KINET: A social marketing program for the Tanzania Malaria Control Network assessing child health and long-term survival.Trans R Soc Trop Med Hyg 1999;93:225-231.